Quando um garoto solitário de Bryson, Virgínia, faz contato com uma jovem alienígena, nasce uma ligação que anos depois se transforma em ameaça global. William Naylor, já adulto, alia-se a Sare, sua parceira extraterrestre, e juntos criam uma nova droga chamada Frenético, capaz de manipular a vontade humana e preparar o terreno para uma invasão alienígena em larga escala. Enquanto isso, os Homens de Preto investigam a origem da substância e descobrem que ela é parte do plano dos Skarl, uma raça predatória que usa química biológica para conquistar planetas inteiros. Coube a Kay e ao recém-recrutado Jay infiltrar-se em Bryson, enfrentar mutantes, deter Sare e impedir que a usina de fusão da cidade sirva como portal de invasão. No confronto final, segredos são revelados, sacrifícios feitos e a linha tênue entre humanidade e monstros é testada. Resta saber se a nova geração de agentes da MIB está preparada para carregar esse fardo — ou se o inimigo sempre estará à espreita.